LEGO Marvel Super Heroes bevat een origineel verhaal dat alle Marvel-families kruist. Spelers kruipen in de huid van Iron Man, Spider-Man, The Hulk, Captain America, Wolverine en nog veel meer Marvel-personages en proberen Loki en andere Marvel-schurken ervan te weerhouden een superwapen te bouwen waarmee ze de aarde kunnen beheersen. Spelers gaan op jacht naar Comic Bricks terwijl ze door een LEGO New York reizen en belangrijke locaties uit het Marvel-universum bezoeken, zoals Stark Tower, Asteroid M, een verlaten Hydra-basis en de X-Mansion.